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器官芯片，抗击新冠病毒战疫新秀

2020-11-19

        原文标题《器官芯片已加入到新冠病毒的战疫中），摘自“电脑发烧友”

        新冠病毒可能成为人类历史上最难对付的病毒之一。

　　当前，新冠疫情已经在全球造成数以百万计的感染和数十万人的死亡，然而病毒的蔓延似乎还将持续。即便在今年北半球的夏秋季节得到控制，大概率也会在今年底的冬春季节再次卷土重来。

　　现在，全世界估计没有比研制出新冠病毒疫苗和特效抗病毒药更紧迫的问题了。近期，由我国主导的全球第一个获批临床试验的新冠灭活疫苗已经结束一期临床试验，目前正在进行二期临床试验。按照之前世卫组织的预计，新冠疫苗最快也要18个月才能问世。疫苗研发上的“中国速度”似乎会让新冠病毒疫苗的到来更快一些。

　　然而更为严峻的情况是新冠病毒在传播过程可能会出现变异。根据美国洛斯阿拉莫斯国家实验室的一项最新研究，现在欧美地区主要流行的毒株已经是一种比新冠病毒大流行初期传播的毒株更具有传染性的新型毒株。如果新冠病毒能够适应夏季高温，并再次发生变异的话，正在研发的疫苗可能失效。

　　相关专家表示，密切监测新冠病毒的基因变异，针对病毒较为稳定的部分进行有效免疫，对全球的药物研制和疫苗研发至关重要。

　　为加快疫苗和抗病毒药物研制，研究者们正在尝试采用一种被称为“改变未来的颠覆性技术”的新方法——器官芯片，来进行新冠病毒入侵免疫系统的机制研究，以及试图缩短药物的临床试验周期。

　　器官芯片的神奇之处到底何在，能够在新冠疫苗的研制中发挥怎样的作用？这是我们在这里深入探究的重点。

　　什么是器官芯片？

　　人体器官芯片的崛起，本身就有着强烈的现实需求和应用场景，那就是新药研发。

　　首先，现代新药的研发之所以成本极高、周期长且失败率高的一个主因，就是药物在进入临床试验阶段的失败风险非常高，因此提高对人体对药物反应的预测的准确率，可以有效降低临床试验的试错成本。

　　其次，当前临床前期试验的药物模型预测主要来自于动物试验。除了分析起来非常复杂、耗时耗力以及动物伦理问题外，动物的药物模型最大的缺点便是无法准确地模拟人体系统。即使是像小白鼠这样跟人类99%基因相同的动物模型都可能带来很多药物的预测偏差。

　　另外，一种代替动物试验的体外细胞模型，具有快速、高通量的特征，可以广泛用于早期化合物的筛查。但是这种通过培养皿或多孔板培养的简单细胞模型，生理功能不完整，无法反映组织间的相互作用和生理状态下的药物发生机理。

　　因此，医药研发需要一种精准性更高，更能反映生理机制的药物筛选技术。构建一个百分百还原人体器官模型的技术还有点困难，但是通过逆向工程还原人体器官关键的部位和功能则是行得通的，器官芯片就在微流控技术的基础上诞生了。

　　器官芯片（organ-on-a-chip），这个听起来有点赛博格（Cyborg）意味的技术，并不如我们常见的半导体芯片那样复杂和高深，其概念早在上世纪90年代就已经提出。

　　器官芯片技术是仿生生物学和微加工技术的结合，主要是利用微流控技术控制流体流动，结合细胞与细胞相互作用、基质特性以及生物化学和生物力学特性，在芯片上构建三维的人体器官生理微系统。微流控芯片系统能够将微组织器官的直径控制在毫米甚至微米级别，并且增强其营养交换，防止微组织器官的核心细胞的死亡。

　　通俗来讲，器官芯片既不用完全按照完整的器官进行重建，又具有人体原来器官组织的生理活性和结构功能特征，能够成为预测人体对药物反应和外界各类刺激反应的良好替代品。

　　人体器官芯片如何实现新药检测？

　　以上我们知道，器官芯片主要是模拟人体内部的组织环境，这一内部环境可以是某一块器官组织，也可以是多个器官的组合，比如整个人体。

　　截至目前，已经发表的人体不同的器官芯片有：肠道芯片、肺部芯片、心脏芯片、肝脏芯片、血管芯片、肿瘤芯片、胎盘芯片以及集合多种器官芯片组成的人体芯片（human-on-a-chip）。

　　单个器官芯片的研发可以让研究者更直观地了解器官组织的生理机制的变化过程，也可以实现专门的药物的功能的实验和检测。

　　比如，哈佛大学研制的一款肠道芯片，就可以还原人体肠道的三维的褶皱和小肠绒毛结构，甚至实现微生物群落的共生，因此可以很好地构建口服药物的吸收、代谢模型。

　　再比如，在心脏芯片中还原心脏微环境中的三维结构，用于在心血管疾病药物研发中观测和对比心肌细胞在不同的刺激下的反应。研究者们成功地在芯片上测试了不同浓度肾上腺素对心脏肌肉细胞收缩性的影响。

　　此外，像肝脏芯片可以用于对某些药物或病原体对于肝脏细胞的毒性或损害；血管芯片可以模拟人体中血管周围环境与血管的物质交换，用于观测心血管疾病药物对血管表面的刺激反应；肿瘤芯片可以还原复杂的肿瘤微环境或者模拟肿瘤转移，从而测试抗肿瘤药物的效果；胎盘芯片可以模拟胎儿和母体之间的物质交换过程，促进对早产带来的胎盘功能障碍的研究以及治疗。

　　由于人体是一个由多个器官组成的高度复杂的系统，如果想要研究任何一种疾病或者检测任何一种药物的安全性和有效性，最理想的情况就是在一个完整的人体上进行实验。那么，构建模拟多个器官的“多器官芯片”，也就是“人体芯片”成为行业研究的热点。

　　比如，近期科学家开发出一种包含五个容纳不同类型细胞腔室的器官芯片装置，通过循环营养液的通道连接模仿血液流动。

　　这一装置用于研究药物及其化学副产品对靶细胞和其他组织同时产生影响的程度，未来可以有效测量不同抗癌药物对癌细胞以及心脏和肝细胞的影响。

　　未来，研究者的最终目标是将人体的肝脏、肠道、心脏、肾脏、大脑、肺部、生殖系统、免疫系统、血液循环系统和皮肤用器官芯片的方式连接到一起，组成真正的人体芯片，从而能够更加完整和有效地研究不同疾病、药物、化学物质以及食物对人体健康的整体影响。

　　抗击新冠病毒，器官芯片有哪些用处？

　　为加速新冠病毒疫苗研发，我们需要首先了解新冠病毒在入侵人体时候的发生机制与发生过程，也就是要找到为什么我们的免疫系统对其几乎没有抵抗力，这种病毒在入侵早期会对人体细胞造成哪些伤害。

　　由于现实中一个人被发现感染新冠病毒，很有可能已经是感染数天以后了，所以研究者很难找到早期感染者，特别是在24小时之内的感染者进行病毒入侵模式的观察和检测。而通过创建相关的器官芯片的模型，研究人员就可以详细观察新冠病毒在入侵人体早期是如何工作的了。

　　为此来自加拿大的研究人员正在利用多伦多大学研制的鼻子、眼睛、嘴巴和肺部的器官芯片来模拟新冠病毒的入侵方式。具体来说就是发现病毒突破我们人体的上皮细胞的屏障进入人体内部，而肺芯片的感染能够研究免疫系统对新冠病毒的先天早期反应。

　　研究人员还将使用一种Powerblade的技术，用来标记被新冠病毒感染后的细胞分子，并给出相应的生物标记。未来如果用于疫苗的临床前期的实验，研究者就可以利用这一模型研究不同人体的先天免疫系统对新冠病毒疫苗会做出如何的反应。

　　我们可能仍然记得，在我国新冠疫情初期，某些机构通过体外细胞实验的验证，就宣传某种药物对新冠病毒有效，还一度造成全电商断货的闹剧。结果遭到舆论和专家的批判，原因就在于他们仅通过简单细胞模型来进行药物有效性的证明，其结论是非常单薄的。

　　而通过器官芯片，新药在上面进行有效性和安全性的筛选和验证，就会比细胞模型有说服力，而且能部分替代动物实验，缩短药物临床前研究的过程。

　　最近，在针对新冠病毒的抗病毒药物的研制上，中国科学院大学的一支团队正在利用器官芯片的方式，设计一种高通量的药物筛选平台，构建体外肺泡，以更好地缩短整个药物研发的流程，从而加快推进整个特效药的研发进程。

　　当然，我们也需要理性地认识到，在抗击新冠病毒而进行的疫苗研发和抗病毒药物的研制上，器官芯片仍然也只是起到前期的病毒致病机制的研究和后续药物药效筛选的辅助筛查的作用，也仍然以科研机构的基础性研究为主，很难进入商业化研发的阶段。

　　理论上来说，器官芯片以一种全新的方式来真实地重现人体器官的生理、病理活动，让研究者直观地观察和研究机体的各种生物学行为，为了解新药靶标的生物机制、为疾病的研究提供新的视角，同时为预测新药的有效性和安全性、探索物种的差异性和意外的临床表现提供了新的方法。

　　器官芯片还在从实验室走向现实应用的道路上。如果此次对新冠病毒的感染机制研究和药物研制中，器官芯片能够发挥一定作用，也将能够推动更多的医药企业和机构投入资源，加入到对这些改变未来的“颠覆性技术”的商业化进程当中。

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